洞悉BRCAm卵巢癌的檢測，射穿沉默殺手的PARPi

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　　Prof Charlie Gourley 教授

　　Chair of Medical Oncology and Honorary Consultant in Medical Oncology

　　Charlie.Gourley@igmm.ed.ac.uk

　　PA: Laura.Commins@igmm.ed.ac.uk 0131 651 8510

　　Location: ECRC and Western General Hospital

　　Research Overview：

　　Ovarian Cancer Genetics and Translational Research

　　Ovarian cancer is the fourth most common cause of female cancer death in the UK. Until recently it has been treated as a single disease entity. There is now considerable evidence to demonstrate that ovarian cancers differ in their tissues of origin, their genetic abnormalities, their responsiveness to chemotherapy and the ultimate outcome for patients.

　　It is our aim to investigate the biology of this disease at the interface between the laboratory and the clinic in order to generate findings that can be directly translated into patient benefit. We do this by characterising the molecular changes that occur in different ovarian cancers and determining how this affects their responsiveness to chemotherapy or novel biological agents. In some instances this has led to the deion of novel molecular subtypes.

　　中國婦產科在線：癌是惡性程度最高的婦科腫瘤，復發率高，而五年生存率低。您能和我們談一談，在英國以及全球范圍，卵巢癌發病率以及BRCA突變卵巢癌所占比例么？

　　Charlie Gourley：

　　實際上，在西方國家，卵巢癌得病的百分比是很低的，大約是1/70。但是，絕對數值是比較高的。以英國為例，在英國一年約700例;在蘇格蘭，一年約600例。另一方面，BRCA 1/2突變的卵巢癌，約占高級別漿液性卵巢癌的10-15%;若討論整體上皮性卵巢癌，該比例接近10%。

　　中國婦產科在線：您認為卵巢癌患者BRCA突變的危險因素是什么呢？

　　Charlie Gourley：

　　卵巢癌患者BRCA突變的概率約為10%，而高級別漿液性卵巢癌中該比例稍高些，可能為13%、14%、15%。

　　中國婦產科在線：對于卵巢癌患者，醫生可能會建議進行BRCA基因檢測。您認為這個檢測對于患者來說有什么好處？

　　Charlie Gourley：

　　對于患者自身而言，如果我們醫生知道她有基因突變，我們可能會給予相應的治療。下面舉幾個例子：有BRCA突變的患者可能對鉑類為基礎的化療更敏感;另外，研究提示BRCA突變的患者可能從腹腔化療獲益，但目前還缺乏充分的證據;當然，基因突變的患者能從PARP抑制劑獲益，這點是目前較為肯定的;此外，基因檢測結果還能提供部分預后信息。綜合以上，我認為對于患者和醫生而言，BRCA基因檢測都是很重要的;而另一方面，對于患者的家人也是很有意義的，如果患者本人有基因突變，那么患者的親屬也可以篩查下該基因是否有突變，這樣就有可能預防腫瘤的發生。

　　中國婦產科在線：謝謝您的回答，那么您會推薦哪些患者進行BRCA基因檢測呢？僅限于高級別漿液性卵巢癌患者，還是所有的上皮性卵巢癌患者？

　　Charlie Gourley：

　　我建議所有除粘液性癌之外的卵巢癌患者都進行BRCA 1/2基因檢測。在高級別漿液性卵巢癌患者中，突變的概率相對較高。但是，難點在于：組織學上區分卵巢高級別漿液性癌、卵巢內膜樣腺癌以及卵巢透明細胞癌是有一定難度的。因此，某些病例中，病人被診斷為卵巢透明細胞癌，但實際上有可能是高級別漿液性癌;而在另一些病例中，診斷為內膜樣腺癌的患者有可能是高級別漿液性癌。因而，為減少漏診的病例，我們就建議對所有非粘液性卵巢癌的患者進行基因檢測。

　　中國婦產科在線： 您推薦什么時候做基因檢測呢？診斷后、化療后，還是復發后？

　　Charlie Gourley：

　　我個人認為，這個問題應該結合不同國家的國情來討論。我所在地區，蘇格蘭，我們一般在診斷后就建議做基因檢測。原因在于，知道基因的狀態后，我們就可以將該信息告訴患者;同時我們也可以開始思考，對于這個患者而言，最佳的治療是什么。在群體層面上，基因檢測的時機問題還有一定爭議。不論何時檢測，對于患者的家庭成員都有一定意義，因為一旦檢測出BRCA突變，就有可能提早做相應措施，預防日后腫瘤的發生。

　　中國婦產科在線：據我所知，BRCA胚系檢測和體系檢測有所差異，您能和我們談一談么？

　　Charlie Gourley：

　　理想的情況下，我們同時檢測胚系和體系突變，這也是我們應該努力的方向。我個人猜測，問題的關鍵是經濟因素。如果先行胚系檢測，可能在15%的患者中檢測到突變，那么在剩下85%的患者中我們需要重復檢測;另一方面，如果先檢測體系突變，有突變的患者可能為20-25%，在這部分患者中，我們需要進一步確定到底是胚系突變還是體系突變，因為只有對胚系突變患者，我們才需要對其親屬進行基因檢測。說到這里，您可能會這么想：顯而易見，體系檢測性價比更高。但是，體系檢測從技術層面而言很有挑戰，很多難題有待攻克。

　　中國婦產科在線：就目前而言，在英國，哪些患者您會建議行BRCA體系檢測呢？

　　Charlie Gourley：

　　對于這個問題，我們也還在研究和探索階段。在蘇格蘭，和英國其他地區有所不同;不夸張的說，我們地區在基因檢測方面在整個英國都是略微領先的，我們開展BRCA胚系檢測已經整整3年。在蘇格蘭，我們常規檢測BRCA胚系突變，于此同時也在建立進行體系檢測的流程，預計今年下半年開始。

　　中國婦產科在線：我們之前聊到遺傳咨詢的臨床路徑，您對于卵巢癌患者或者高危人群有不同的建議是么？

　　Charlie Gourley：

　　對于沒有腫瘤的患者，我們腫瘤科醫生不進行相應的處理，而是建議有醫學學位的遺傳師接診。因此，我們的經驗僅限于確診卵巢癌的患者。我們的臨床路徑是這樣的：卵巢癌患者，在明確診斷后，我們作為腫瘤科醫生，會和患者討論是否需要接受基因檢測，同時給患者提供相關的紙質材料，這些文件由遺傳部門制定。如果患者有意愿接受基因檢測，他們會簽署知情同意，然后我們才給出患者的樣本。我們也會和患者這么交代：如果想要和遺傳師進行進一步的討論，我們也可以安排。但實際上，大多都是檢測證實有BRCA突變的患者轉診給遺傳師。這樣做的優點就在于：遺傳師無需接診85%沒有突變、僅想討論和未來相關性的患者。以上所述便是我們在蘇格蘭常用的臨床路徑。

　　中國婦產科在線：謝謝！就像之前說到的，對于卵巢癌患者，我們建議行BRCA基因檢測，患者可以從檢測結果獲益。您能再和我們談一談BRCA基因狀態對治療的影響么？突變的患者可能從PARP抑制劑獲益，以及對鉑類為基礎的化療更敏感，除此之外，還有其他影響么？

　　Charlie Gourley：

　　關于這個問題，確實有文獻發表，雖然不是很多。有些文獻提示BRCA 突變的患者可能對脂質體阿霉素為基礎的化療效果更好，也有文獻提出突變的患者可能從曲貝替定治療獲益。但值得指出的是，這些研究大多為單中心報道，有待更多研究進一步驗證。單從這些藥物的作用機理而言，確實適用于BRCA突變的患者。BRCA突變的患者DNA修復通路(同源重組)有缺陷，因此，有這樣一個較為可信的假設：BRCA突變患者對脂質體阿霉素有效。當然，這一假設有待進一步研究證實;就我本人而言，我傾向給BRCA突變的患者用脂質體阿霉素，有效率似乎還挺高的。

　　中國婦產科在線：在您的日常工作中，您建議哪些卵巢癌患者使用PARP抑制劑治療？

　　Charlie Gourley：

　　在歐洲，PARP抑制劑被批準的適應癥是：復發性卵巢癌患者，有BRCA 1或BRCA 2突變，且對末次使用的鉑類為基礎的化療敏感。因此，對這些復發、鉑類敏感且剛完成化療的患者，我們建議奧拉帕利維持治療，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。

　　中國婦產科在線：您有嘗試過PARP抑制劑聯合化療藥物的治療方案么？

　　Charlie Gourley：

　　沒有，我們沒有嘗試過，因為該用法尚未批準。當然，目前有這樣的研究，研究41，這個研究我們也參與了，入組了部分病人。在這項研究中，奧拉帕利卡鉑及紫杉醇聯用，卡鉑劑量有所減少。完成化療后，患者繼續奧拉帕利持治療。該研究顯示，和化療后安慰劑維持組相比，服用奧拉帕利患者有獲益。但是，分析該研究，我們得到的結論是：大多數的獲益來自于奧拉帕利維持治療，而非奧拉帕利及化療聯合使用。這也是奧拉帕利批準用于維持治療，而非化療聯用的原因所在。

　　中國婦產科在線：鉑耐藥的患者而言，您建議用什么治療方案？

　　Charlie Gourley：

　　在我們國家，對鉑耐藥的卵巢癌患者，我們更傾向用單周紫杉醇、脂質體阿霉素，或單周順鉑聯合依托泊苷的方案，這些都是我們推薦使用的。PARP抑制劑用于鉑耐藥的卵巢癌患者，已經有這樣的臨床試驗，而且研究數據結果很好，對鉑耐藥的患者有效。目前，PARP抑制劑用于鉑耐藥復發的適應癥在歐洲尚未批準，而在美國已得到批準。

　　中國婦產科在線：在英國的多數腫瘤醫院，醫生都會建議合適的患者接受BRCA基因檢測，并且有能力檢測胚系以及體系突變；而在中國，僅有少數幾家醫院配備BRCA基因檢測的平臺。因此，關于BRCA檢測平臺的建立，您有什么寶貴經驗可以和我們婦科以及病理科醫生分享的么？

　　Charlie Gourley：

　　首先，我想強調的是，BRCA基因檢測真的非常非常重要，我們應該對盡可能多的卵巢癌患者進行基因檢測。原因就在于PARP抑制劑的有效性，這是創新性藥物!奧拉帕利持治療帶來的生存獲益是史無前例的;奧拉帕利安慰劑的差異，是迄今為止所有卵巢癌臨床試驗中最理想的獲益之一。更為重要的是，有部分患者，就目前為止，在奧拉帕利治療后達到了完全緩解。這部分患者的比例可能約為15%。在我們中心，也有很多復發的病例，通常認為是不可治愈的，然而治療后疾病緩解長達6、7年。給患者PARP抑制劑治療，是達到如此獲益的唯一方式。如果您所在國家PARP抑制劑尚未批準，您應該建議患者入組相關的臨床試驗;而入組臨床試驗的唯一途徑便是知曉BRCA基因是否有突變。因此，給患者治療的前提是，必須知道BRCA基因是否有突變。談到病理科基因檢測的能力，其實檢測的過程不一定非得在本中心完成，可以把樣本送至其他實驗室，檢測過程相對容易，當然前提是實驗室經過質量認證。最后，對中國的學者和研究者，我想說的是：請為您的病人嘗試并建立BRCA檢測，因為PARP抑制劑是如此革命性新藥，而且基因狀態提供了很多其他信息，包括對該患者的最佳治療是什么。

　　2014年12月19日，美國FDA通過加速批準通道批準了英國制藥巨頭阿斯利康(AstraZeneca)治療晚期卵巢癌的藥物奧拉帕利(Olaparib)。而在12月16日，歐洲藥品管理局(EMA)也批準了該藥在歐洲使用。至此， PARP抑制劑的競爭塵埃落定，奧拉帕利(商品名：Lynparza)成為全球首款獲批上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑。

　　PARP抑制劑可以抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，促使細胞凋亡。正常細胞擁有多種修復DNA損傷的信號通路，一般不受PARP抑制劑影響，但腫瘤細胞會發生一些突變，其他修復途徑受損，對PARP抑制尤其敏感。PARP抑制劑針對癌細胞進行靶向治療，避免常規化療帶來的一些毒副作用。

　　2015年9月，奧拉帕利(Olaparib)在中國澳門獲批，期待奧拉帕利(Olaparib)幫助到更多的中國卵巢癌患者。